Un ingeniero estructural llamado Michael Scofield (interpretado por Wentworth Miller, Underworld) comete deliberadamente un delito para ser encarcelado en la Penitenciaria Estatal Fox River. Scofield cree que su hermano, Lincoln Burrows (Dominic Purcell, John Doe), ha sido falsamente acusado de matar al hermano de la vicepresidenta, por lo que ha entrado a la prisión en posesión de los planos con un elaborado plan para ayudar a Lincoln a escapar del corredor de la muerte antes de su inminente ejecución.

En el exterior, Michael tiene tan sólo una aliada, su abogada defensora y amiga de la infancia, Veronica Donovan (Robin Tunney, Límite vertical) y que es la antigua novia de Lincoln. A esta le acompaña un joven abogado especializado en reos condenados a la pena de muerte, ellos sufren constantes contratiempos generados por un par de agentes de la CIA. Mientras tanto, el hijo de Lincoln, LJ (Marshall Allman), de quince años se encuentra ahora perdido y desorientado sin la influencia positiva de su tío Michael. Completando el reparto de la serie está Sarah Wayne Callies (Tarzan) como Sara Tancredi, la bellisima doctora de la prisión; Amaury Nolasco, como Sucre, el compañero de celda de Michael; Peter Stormare, como el antiguo jefe de la mafia John Abruzzi; y Robert Knepper, como el psicópata T-Bag.